L'Ateneo è guidato dalla Rettrice, che rappresenta la Sapienza a ogni effetto di legge e ne garantisce autonomia e unità culturale. La Rettrice è coadiuvata da un Prorettore vicario e da prorettori e delegati con specifici compiti.
 
Il Senato accademico è l'organo di indirizzo, programmazione, coordinamento e verifica delle attività di didattica e ricerca. Il Consiglio di amministrazione ha invece competenze per la gestione amministrativa, finanziaria e patrimoniale.

Sono inoltre organi statutari, con competenze diverse, il Nucleo di valutazione delle attività di ricerca e didattica di Ateneo, il Collegio dei direttori di dipartimento e il Collegio dei revisori dei conti.

Infine collaborano al governo dell'Università gruppi di lavoro, comitati e commissioni con compiti specifici di analisi, progettazione e gestione delle diverse attività istuzionali.